El Amazonas fue descubierto por el conquistador Francisco de Orellana en 1524, quien arribó hasta estas selvas por el río Amazonas.
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La colonia perteneció a la provincia de Popayán desde los ríos Napo y Amazonas hasta la desembocadura en el río Putumayo. En la época de la Gran Colombia era departamento de Asuy conformado con territorios del Perú y Boyacá. En 1886 pasó a pertenecer al Territorio Nacional de Caquetá. En 1928 fue integrada en el departamento del Cauca. Erigido en 1931 intendencia y tres años después comisaría, en 1991 fue ascendido a departamento. Su territorio ha estado en disputa con los gobiernos de Brasil y Perú.

La leyenda del hombre bufeo